Ostra przerywana porfiria (OPP) – ciężka choroba dziedziczna charakteryzująca się naruszeniem syntezy porfiryn i gromadzeniem się ich prekursorów, które mają toksyczny wpływ na różne narządy i układy. Klinicznie objawia się silnym bólem brzucha, nudnościami, wymiotami, tachykardią, nadciśnieniem tętniczym, polineuropatiami i zaburzeniami psychicznymi. Rozpoznanie postawiono na podstawie oznaczenia podwyższonej zawartości porfiryn i ich prekursorów w moczu, obniżenia aktywności enzymu deaminazy porfobilinogenu we krwi oraz diagnostyki DNA. Leczenie polega na zahamowaniu tworzenia się porfiryn i leczeniu objawowym.
ICD-10
- Powody AKI
- Patogeneza
- Klasyfikacja
- Objawy AKI
- Komplikacje
- Diagnostyka
- Leczenie AKI
- Prognozy i zapobieganie
- Ceny zabiegów
Informacje ogólne
Ostra przerywana porfiria (piroloporfiria) jest rzadkim zaburzeniem genetycznym z autosomalnym dominującym sposobem dziedziczenia z powodu niedoboru enzymu biorącego udział w syntezie porfiryn. Porfiria to termin pochodzenia greckiego, „porphyreis” oznacza „karmazynowy, purpurowy”, jest to kolor, który mocz nabiera przy AKI. „Przerywany” oznacza przebieg napadowy. AKI należy do grupy ostrych porfirii wątrobowych i jest z nich najpoważniejsza. Choroba została po raz pierwszy opisana w 1889 roku. W Rosji pierwszy raport o pacjentce z przerywaną porfirią dokonali lekarze A. Beyul i I. Gelman w 1928 roku. Średnia chorobowość na świecie wynosi od 5 do 10 na 100 000 osób. Najczęściej patologia ta występuje wśród osób pochodzenia skandynawskiego i anglosaskiego - w Szwecji 1: 1000, w Anglii 1: 30 000. Kobiety cierpią 4-5 razy częściej niż mężczyźni.
Powody AKI
Choroba opiera się na genetycznie uwarunkowanym niedoborze enzymu deaminazy porfobilinogenu (hydroksymetylobilanosyntazy), który bierze udział w tworzeniu porfiryn. Mutacja jest zlokalizowana w genie PBGD na chromosomie 11 (locus 11q24.1-24.2). Porfiryny to duża grupa związków organicznych, które są integralną częścią białek wiążących i transportujących tlen (hemoglobina, mioglobina), a także katalazy rozkładających nadtlenek wodoru oraz cytochromów, które neutralizują ksenobiotyki (leki, alkohol, trucizny). Porfiryny są syntetyzowane w szpiku kostnym, wątrobie, neuronach, erytrocytach. Niedobór deaminazy porfobilinogenu w tej chorobie obserwuje się głównie w wątrobie, a także w komórkach układu nerwowego i erytrocytach. W wyniku niedostatecznej aktywności enzymatycznej hamowane jest tworzenie porfiryn na poziomie ich prekursorów - kwasu delta-aminolewulenowego (DALA) i porfobilinogenu (PBG), które są toksyczne dla wielu narządów i układów.
Jednak obecność wadliwego enzymu nie zawsze prowadzi do rozwoju porfirii. Ważną rolę odgrywają czynniki prowokujące, które przyspieszają produkcję prekursorów porfiryn. Takie czynniki nazywane są prowokacyjnymi porfirynogenami wątrobowymi. Są to alkohol, infekcje wirusowe i bakteryjne, stres, zabieg chirurgiczny, hipoglikemia, głód, wahania hormonalne u kobiet (miesiączka, ciąża), ekspozycja na metale ciężkie (ołów, rtęć, bizmut). Szczególne miejsce zajmują leki, które najczęściej powodują manifestację i zaostrzenie choroby. Najbardziej wyraźne działanie porfirynogenne mają leki aktywnie metabolizowane przez układ cytochromu P-450 - barbiturany, estrogeny, analgin, paracetamol, gryzeofulwina, sulfonamidy, fenytoina, chloramfenikol, karbamazepina, metylodopa.
Patogeneza
W wyniku niedoboru enzymu, pod wpływem czynników prowokujących, gromadzą się produkty pośrednie przemiany porfiryn, które wywierają szkodliwe działanie. Blokują ATP-azę sodowo-potasową, zmieniając w ten sposób metabolizm ATP i mediatorów w komórkach nerwowych. W rezultacie dochodzi do demielinizacji i zwyrodnienia aksonów włókien nerwowych. Te zmiany patologiczne są bardziej widoczne w obwodowym układzie nerwowym niż w ośrodkowym. Dystrofia w zwojach autonomicznych prowadzi do naruszenia napięcia naczyniowego i regulacji czynności narządów wewnętrznych. Klęska splotu brzusznego powoduje skurcz naczyń krezkowych oraz upośledzenie ruchliwości żołądka i jelit. W wyniku osłabienia czynności nerwu błędnego nasila się wpływ współczulnego układu nerwowego na serce i naczynia krwionośne. Uszkodzenie układu nerwowego jest również spowodowane wynikającym z tego niedoborem porfiryn w neuronach.
Prekursory porfiryny stymulują produkcję hormonu antydiuretycznego w podwzgórzu. Występuje zmniejszenie diurezy, zatrzymanie płynów, zmniejszenie osmolarności osocza. Zjawisko to nazywane jest zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (zespół Parkhona - zespół hydropeksji). Dokładny mechanizm rozwoju tego zespołu w porfirii jest nadal nieznany.
Klasyfikacja
W zależności od obecności lub braku objawów klinicznych, ich nasilenia, a także wykrycia określonych zmian biochemicznych w badaniach laboratoryjnych (wzrost poziomu porfiryn ogółem, PBG i DALK w moczu, zmniejszenie aktywności deaminazy porfobilinogenu w erytrocyty) wyróżnia się następujące formy ostrej przerywanej porfirii:
- Utajony transport zmutowanego genu. Brak objawów i zmian biochemicznych. Wykrywa się jedynie spadek poziomu deaminazy porfobilinogenu erytrocytów.
- Zdrowy transport wadliwego genu. Przy braku objawów klinicznych zachodzą minimalne zmiany biochemiczne.
- Forma utajona. Ujawniają się wymazane objawy bez typowych ostrych ataków choroby i wyraźnych zaburzeń metabolizmu porfiryn.
- Forma jawna. Obserwuje się żywy obraz kliniczny, postępujący w postaci napadów. Ataki mogą być stałe lub przeciwnie, za każdym razem nasilać się. Może rozwinąć się ostra postać (często występuje w czasie ciąży) z poważnymi zaburzeniami neurologicznymi i śmiercią. Odnotowuje się wyraźne odchylenia biochemiczne metabolizmu porfiryn.
Objawy AKI
Objawy kliniczne są zróżnicowane. Najczęściej występują w młodym wieku (około 20 lat). Przy utajonej postaci porfirii obserwuje się następujące objawy - zaburzenia snu, skłonność do nadciśnienia tętniczego, kołatanie serca, niewielki ból lub dyskomfort w jamie brzusznej, osłabienie odruchów ścięgnistych, osłabienie mięśni, psychologiczne zmiany osobowości.
W jawnej formie klinika rozwija się w postaci ostrych ataków. Atak trwa od 2 do 10 tygodni z nawrotami po 1–2 latach. Na początku ataku najbardziej typowe objawy dotyczą przewodu pokarmowego: intensywny ostry ból brzucha, nudności, wymioty, wzdęcia i zatrzymanie stolca. Bóle są kolkowe, zlokalizowane w różnych częściach brzucha i są tak silne, że pacjenci często trafiają do szpitala chirurgicznego z podejrzeniem ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego lub perforacji wrzodu żołądka. Ponadto wzrasta temperatura, wzrasta ciśnienie krwi, aż do przełomu nadciśnieniowego, przyspiesza tętno. Charakterystyczny jest różowy lub czerwono-brązowy kolor moczu.
Klinika uszkodzeń układu nerwowego łączy się w 7-10 dniu ataku. W całym ciele występują bóle rozproszone, w różnych częściach ciała spada wrażliwość, wypadają odruchy ścięgniste i skórne. Pojawia się osłabienie i ograniczenie ruchu w kończynach (niedowład), bardziej wyraźne w okolicach proksymalnych - w barkach i biodrach. Czasami dochodzi do całkowitego porażenia kończyn. W ciężkich przypadkach nerwy czaszkowe są zaangażowane w proces patologiczny, któremu towarzyszy podwójne widzenie (podwójne widzenie), asymetria twarzy, niewyraźna mowa (dyzartria), zaburzenia połykania i dławienie się (dysfagia).
Możliwe są napady drgawek i zaburzenia psychiczne - bezsenność, chwiejność emocjonalna, depresja, nieodpowiednie zachowanie, napady histeryczne, halucynacje wzrokowe i słuchowe. Ze względu na zwiększoną produkcję hormonu antydiuretycznego zmniejsza się oddawanie moczu, co prowadzi do zatrucia wodą (hipoosmolarne przewodnienie), charakteryzującego się zmniejszonym apetytem, letargiem, adynamią, drżeniem i skurczami mięśni.
Komplikacje
Najpoważniejsze powikłania przerywanej porfirii są spowodowane polineuropatią. W przypadku porażenia przepony i mięśni międzyżebrowych dochodzi do ostrej niewydolności oddechowej, wymagającej sztucznej wentylacji. Jeśli mięśnie gardła są słabe, część pokarmu może dostać się do dróg oddechowych i spowodować zachłystowe zapalenie płuc. W sparaliżowanych kończynach przepływ krwi ulega spowolnieniu, co stwarza korzystne warunki do tworzenia się skrzepliny. Rzadziej występujące powikłania porfirii są związane ze zwiększoną produkcją hormonu antydiuretycznego. Są to obrzęk mózgu i rabdomioliza (zniszczenie mięśni szkieletowych). Rabdomioliza uwalnia mioglobinę i potas z uszkodzonych komórek mięśniowych, co może prowadzić do ostrej niewydolności nerek i zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca.
Diagnostyka
Pacjenci z AKI są nadzorowani przez hematologa. Diagnoza przerywanej porfirii jest trudna. Konieczne jest uwzględnienie wieku pacjenta, czasu wystąpienia objawów (na przykład fazy lutealnej cyklu miesiączkowego u kobiet), obecności związku między początkiem choroby a czynnikami prowokującymi. Bardzo ważne jest wyjaśnienie, jakie leki pacjent przyjmował przed wystąpieniem ataku. Główną rolę w rozpoznawaniu porfirii przerywanej przypisuje się metodom laboratoryjnym:
- Badanie moczu. W ogólnej analizie moczu ujawnia się zwiększona gęstość względna, różowy lub czerwono-brązowy kolor moczu. Często mocz nabiera tego koloru tylko przy długotrwałej ekspozycji na światło. Istnieje specjalny test przesiewowy z odczynnikiem Ehrlicha: po dodaniu odczynnika do moczu zmienia kolor na czerwony w ciągu 5 minut. Ten test jest uważany za test pierwszego rzutu i powinien być wykonany u wszystkich pacjentów, gdy tylko podejrzewa się porfirię. Jeśli wynik jest pozytywny, przeprowadza się ilościowe oznaczenie zawartości w moczu porfiryn, DALK i PBG - przy porfirii przerywanej są one zwiększane.
- Badanie krwi. Analiza biochemiczna często ujawnia hipoglikemię, spadek poziomu sodu i osmolarność osocza. W erytrocytach obserwuje się zmniejszoną aktywność deaminazy porfobilinogenu. Diagnostyka genetyczna molekularna ujawnia mutację w genie PBGD. Oznaczanie aktywności enzymatycznej i diagnostyka DNA są stosowane głównie w przypadku utajonych i utajonych postaci ostrej przerywanej porfirii lub z wątpliwymi wynikami wcześniejszych badań.
Diagnostyka różnicowa powinna być przeprowadzona z innymi typami ostrych porfirii, chorób demielinizacyjnych (stwardnienie rozsiane, zespół Guillain-Barré), zatrucia ołowiem, ostrych patologii chirurgicznych jamy brzusznej (zapalenie wyrostka robaczkowego, niedrożność jelit, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie trzustki, perforacja żołądka lub jelit) choroby. W diagnostyce różnicowej biorą udział neurolog, chirurg i psychiatra.
Leczenie AKI
Pacjenci z jawną, a nawet utajoną postacią są leczeni w szpitalu hematologicznym. Wraz z rozwojem ciężkich objawów neurologicznych hospitalizacja na oddziale intensywnej terapii jest obowiązkowa. Ważne jest, aby wyeliminować wszystkie czynniki wywołujące zaostrzenie choroby. Przede wszystkim dotyczy to przyjmowania leków.
Nie ma terapii etiotropowej. Główną rolę przypisuje się leczeniu patogenetycznemu. W tym celu stosuje się leki, które blokują tworzenie toksycznych prekursorów porfiryn, a tym samym zmniejszają ich patologiczny efekt. Należą do nich duże dawki glukozy, arginianu hemu, sandostatyny, 5-monofosforanu adenylu. Aby przyspieszyć regenerację osłonki mielinowej we włóknach nerwowych, przepisuje się witaminy z grupy B, aby zapobiec tworzeniu się skrzepliny - antykoagulantom. Stosowane są również leki przeciwnadciśnieniowe, przeciwbólowe, przeciwwymiotne, przeczyszczające, uspokajające.
Jeśli napady porfirii mają charakter miesiączkowy i występują często (2-3 razy w roku), konieczne jest zahamowanie owulacji. W tym celu stosuje się agonistów hormonu uwalniającego gonadotropiny (Goserelin). Ciąża jest niekorzystnym czynnikiem i wiąże się z piorunującym przebiegiem przerywanej porfirii i wysokim wskaźnikiem zgonów. Wraz z rozwojem napadu w pierwszym i drugim trymestrze ciąży zaleca się aborcję, w trzecim trymestrze wykonuje się awaryjny poród operacyjny.
Prognozy i zapobieganie
Ostra przerywana porfiria jest poważną chorobą o złym rokowaniu i dość wysokiej śmiertelności (15–20%). Najczęstszą przyczyną śmierci jest paraliż mięśni oddechowych spowodowany polineuropatią. Bardzo ważne jest terminowe zdiagnozowanie choroby i rozpoczęcie określonej terapii. Zapobieganie polega na przestrzeganiu diety wysokowęglowodanowej i unikaniu wszelkich czynników prowokujących mogących wywołać zaostrzenie - stresu, infekcji, głodu, leków i alkoholu. Jeśli pacjentka z porfirią ma dzieci, lepiej odmówić nowej ciąży. Aby zidentyfikować utajone lub utajone formy choroby, wszyscy krewni pacjenta z porfirią muszą przeprowadzić molekularną diagnostykę genetyczną, określić poziom porfirynogendeaminazy erytrocytów i ilość porfiryn w moczu.
